可伐利单抗(肺腺癌靶向药物价格是多少)
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2023-11-28
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1. 可伐利单抗,肺腺癌靶向药物价格是多少?
肺腺癌靶向药物价格是多少
肺腺癌靶向药物因每盒药物所含药物剂量不同,价格从几百到几千到不等,有些甚至上万。靶向药种类包括EGFR靶点药物吉非替尼、厄洛替尼、盐酸埃克替尼、奥希替尼和阿法替尼等;ALK靶点药物克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼等;VEGFR2靶点药物雷莫芦单抗;VEGF靶点药物有贝伐珠单抗;还有其他靶点药物,比如曲美替尼、达拉非尼、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗等。这些药物有进口药和国产药的区别,研发生产厂家不同,药品定价也就不同,如果是新药价格会稍贵一些。部分药物,比如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼、克唑替尼、色瑞替尼和阿来替尼等已被纳入国家医保目录,药品价格相对较低,患者还可以进行报销,减轻一部分经济负担。不同分期类型的肺腺癌患者应遵医嘱用药。
本内容由中日友好医院 药剂科 副主任药师 张镭审核
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2. 肺癌治疗靶向药物有哪些?
迄今为止,现代医学都尚未攻克“众病之王”——癌症,人类在对癌细胞发起前三波(外科手术、放疗、化疗)进攻后,意识到杀死癌细胞的同时也杀伤了正常的细胞,开始不断找寻新的治疗方法。那么,如何才能精准打击癌细胞,把对正常细胞的伤害降到最低呢?
人类的第四波进攻“靶向治疗”便应运而生。靶向治疗的药物是根据靶点来设计的,像钥匙和锁一样,一把钥匙开一把锁,这就是靶向治疗。不同于放化疗,靶向治疗属于精准治疗,有靶点就可用相应的靶向药物,疗效比较可靠,有效率高,起效较快,通常一两周就能看到效果。如果把化疗那种“杀敌一千自损八百”的方式比作“地毯式轰炸”,那么靶向治疗就是精确制导的“远程导弹”!图源摄图网
2005年,是靶向药进入中国的元年,自从易瑞沙(吉非替尼)进入中国市场后,十多年来,中国晚期肺癌患者中位生存期显著增长2.4倍,从此前的14.1个月延长到33.5个月,5年生存率从8%增长到18%,也是两倍之多。更大的进步在于,靶向药物的副作用远远小于化疗,疗效则远胜化疗,提升患者生存期限的同时,生活质量也能得以维持。通俗来说,化疗是低效高毒,靶向药物则是高效低毒。近期,癌症靶向治疗进展非常迅速,无论国内外,均有不少高效的靶向药纷纷获批上市或投入使用。就在2022年刚刚结束不久的美国肿瘤研究协会(AACR)年会上,众多备受癌友们关注的靶向药如雨后春笋般不断涌现,让无数癌友重新点燃生的希望。那么,今天无癌家园的小编就盘点下热门靶向药的最新临床研究。“钻石”靶点——NTRK
NTRK之所以被称为“钻石”基因,首先是因为它非常罕见,在中国常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌中,只有1%~5%的患者存在这种突变,而一些罕见的癌症,比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌,存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次,针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著,接受治疗的患者通常都能快速起效,很多晚期患者在使用NTRK抑制剂后得到了重生,像钻石一样罕见又珍贵。国产新一代“不限癌种”靶向药ICP-723势头强劲
2022年4月11日,诺诚健华公布了ICP-723的临床前数据。研究结果显示, ICP-723可有效抑制TRKA、TRKB和TRKC的激酶活性(IC50值小于1 nM) 。ICP-723不仅在TRK驱动的肿瘤中显示出强大的体外疗效,还克服了第一代TRK抑制剂治疗后经常出现的抗性突变,如TRKA G595R和TRKC G623R/E。体内药效研究进一步证明了ICP-723在动物模型中的强大抗肿瘤作用。在1 mg/kg剂量下,ICP-723对KM12肿瘤模型的抑瘤率(TGI)为89.5%。ICP-723具有较高的口服生物利用度,药代动力学参数总体良好。ICP-723是我国自主研发的新一代NTRK抑制剂,可以治疗携带NTRK融合基因的晚期或转移性实体瘤,包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等,以及对第一代NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼耐药的患者。2021年8 月31日InnoCare Pharma公司宣布其第二代泛 TRK 抑制剂 ICP-723 获得美国食品药品监督管理局(FDA)的研究性新药批准在美国开始 I 期临床试验。在2022年诺诚健华发布的主要财务业绩报告中也对ICP-723的疗效进行了公布。截至 2022 年 2 月11日,在 I 期剂量递增试验中,共有 17 例患者接受了 ICP-723 的治疗,剂量为 1~8 mg,每天一次。安全性良好,没有观察到 剂量限制毒性(DLT)。17例患者中,5例患者确认为NTRK基因融合阳性,客观缓解率(ORR)为80%,其中部分缓解4例,疾病控制率(DCR)为100%。在4毫克及以上剂量组中,客观缓解率为100%。作为一种新型小分子第二代泛TRK抑制剂,ICP-723具有强活性和高选择性,有望克服对第一代TRK抑制剂的耐药性,更好地造福患者。重磅!横扫21类癌种的“传奇”抗癌药拉罗替尼在中国上市!
作为全球首个不分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药,拉罗替尼于2018年11月26日被FDA批准上市,用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的实体瘤治疗。就在4月13日,我国的癌友们苦等了3年多的“传奇”抗癌药拉罗替尼(larotrectinib,硫酸拉罗替尼,商品名:Vitrakvi)终于获得中国国家药监局(NMPA)的批准上市,用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。这表明,中国癌友们迎来了全球首款专为NTRK基因融合癌症患者设计的口服TRK抑制剂。截图源于NMPA官网
据无癌家园之前的报道显示,这款“治愈系”抗癌药在2021年5月20日就已在国内递交上市申请并获受理,时隔近1年,这款抗癌药终于与国内的癌症患者见面,真的是可喜可贺!截止到目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中,包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等,成人和儿童患者都可以使用。“钉子户”靶点——KRAS
KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一,大约30%的肿瘤都存在KRAS突变,包括90%的胰腺癌,30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而,KRAS靶向药却寥寥无几,KRAS一度成为无药可用的最难突变。32.5%的患者生存超过两年!Sotorasib改写KRAS肺癌患者命运!
Lumakras (sotorasib,AMG510)在2013年被研发成功,成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。又在2021年5月28日被FDA批准用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药,也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑!在2022年AACR年会上,研究者报告了Sotorasib治疗KRAS G12C突变患者的最新长期随访数据,验证了Sotorasib对于患者的长期益处。最新更新的数据截至2022年2月22日,中位随访时间为24.9个月。结果显示,患者的2年生存率达到了32.5%,全面超过了既往的治疗方案!根据1/2期代号为CodeBreaK 100试验的数据更新,共有174例KRAS+非小细胞肺癌患者入组,值得一提的是,这些患者大部分已经接受了平均两种治疗方案,包括PD-1/L1和化疗。结果显示1. 40.7%的患者对sotorasib有部分或完全反应,疾病控制率为84%,中位反应持续时间为12.3个月。2. 中位无进展生存期和总生存期分别为 6.3 个月和 12.5 个月。3. 治疗一年后总生存率为50.8%,两年后总生存率为32.5%。值得注意的是,两年总生存率接近 33%,与历史对照治疗相比非常有利。比如使用化疗药物多西他赛联合或不联合抗 ramucirumab 作为二线治疗的非鳞状 NSCLC 患者的两年总生存率预计在仅为15%~22%。Sotorasib长期耐受性良好,不良事件轻微且可控,没有出现新的安全性事件。在不同PD-L1表达水平均能观察到患者的长期获益。不论是否存在STK11共存突变,也能观察到长期获益。疾病控制率85.7%,国产靶向药D-1553首次亮相AACR!
D-1553是由益方生物自主开发的一款新型,高效且口服的KRAS G12C抑制剂。近日,在2022年美国肿瘤研究协会(AACR)年会上,益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据,这使得D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中 ,D-1553在22例患者中耐受性良好,没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中,观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率,达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者,针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的研究分析中包括了59例患者,其中52例为可评估患者,肿瘤客观缓解率达到40.4%,疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者,大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。数据显示,在PR2D(600mg/BID,BID为一日两次)剂量下,D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%,疾病控制率为84.4%。安全性方面,D-1553耐受性良好,未达到剂量限制性毒性。据悉,D-1553已于2020年10月获得美国FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验,目前进展顺利。并于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准开展 I/II 期临床试验。热门靶点——ROS1
ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因,与间变性淋巴瘤激酶(ALK)结构相似。ROS1与EGFR、ALK一样都是非小细胞肺癌(NSCLC)明确的驱动基因,融合(重排)是ROS1基因的主要变异类型。在肺癌中占比较多的非小细胞肺癌中,ROS1融合发生概率约为1%~2%;且相较于其他非小细胞肺癌患者,ROS1 融合阳性患者往往是更年轻、且从不吸烟或仅有轻度吸烟史的肺腺癌患者。此外,ROS1融合具有排他性,通常不与其他驱动基因同时存在。在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,一款横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点的靶向新药Repotrectinib(瑞波替尼,TPX-0005)的数据惊艳四座。Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药,对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用,能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变,杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。ROS1阳性肺癌患者福音!客观缓解率达79%,瑞波替尼再战告捷!
在2022年4月12日,Turning Point Therapeutics公布了repotrectinib治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的注册性临床试验TRIDENT-1的最新结果。该研究涵盖所有四种ROS1阳性晚期非小细胞肺癌队列。在71例酪氨酸激酶抑制剂(TKI)初治的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中,完全缓解4例,部分缓解52例,确认完全缓解率(cORR)为79%。瑞波替尼在TKI初治ROS1阳性NSCLC患者中的疗效结果
与其他ROS1抑制剂的靶向一线的确认客观缓解率(cORR)比较:克唑替尼66%、恩曲替尼74%,Repotrectinib以79%遥遥领先。在中位随访时间10.2个月时,Repotrectinib估计12个月时的持续缓解率为85%。在中位随访时间10.8个月时,Repotrectinib估计12个月时的无进展生存率为82%。在接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者群体中,17位患者携带ROS1 G2032R耐药性突变,其确认的客观缓解率为59%(10/17),包括1例完全缓解和9名例部分缓解患者。安全性方面,从380例患者中积累的安全性和耐受性特征与此前研究一致。此次公布的TRIDENT-1的1期和2期部分汇总结果感到非常鼓舞,业内专家认为repotrectinib是ROS1阳性晚期NSCLC患者的潜在同类最优候选药物。热门靶点——EGFR
EGFR(ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中,大约有 15% 的白种人和 30%~50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者,比例高达50%~60%,常见的突变位点是外显子19和21,占90%,称为经典型突变,其余10%为外显子18和20的突变。目前,EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,然而这款药物耐药也是很多患者面临的新的生存考验。因为截止目前为止,FDA 没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗,疗效并不乐观,全球的目光都聚焦在第四代EGFR抑制剂上。打破奥希替尼耐药困境,第四代EGFR靶向药BLU-945曙光初现
今年的AACR大会上,第四代 EGFR靶向药BLU-945最早开展的SYMPHONY研究结果公布,结果显示在奥希替尼耐药的人群中体现出振奋人心的疗效。截至2022 年3月9日,33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的(范围:25~400 mg QD)BLU-945治疗。值得一提的是,大多数患者(79%)之前接受过至少三线系统治疗,高达97%的患者都接受了奥希替尼的治疗,可以说是临床上没有更好靶向治疗选择的晚期患者。结果显示:1.安全耐受性良好。2.抗肿瘤活性强,肿瘤明显缩小。在经过大量预处理的患者中,较高剂量的 BLU-945 抗肿瘤活性更强。在接受 200-400 mg QD 治疗的患者中观察到肿瘤缩小。(1位接受 400 mg QD治疗的患者中出现未经证实的 PR 1 。这位患者携带外显子 19 缺失、T790M 和 C797S 突变,之前接受了铂类化疗、厄洛替尼和奥希替尼治疗后耐药,接受BLU-945后响应良好)。3.肿瘤突变T790M和C797S含量明显降低。所有患者在基线及每个治疗周期进行ctDNA检测。让研究人员感到惊喜的是,BLU-945治疗后14天ctDNA检测结果显示, 83%(10/12)的患者外周血样中T790M突变丰度下降;81%(9/11)的患者C797S突变丰度下降。所有接受400mg QD的患者,T790M和C797S ctDNA均有下降,包括3例达到清除的标准(已检测不到)。相比其他在研的第四代EGFR-TKI,BLU-945是目前进度最快的四代EGFR-TKI之一,其克服耐药的临床前数据显示出高效的抗肿瘤活性。让我们期待BLU-945能尽快公布更多的积极临床数据,尽快上市。四代EGFR抑制剂QLH11811、H002公布临床前数据,潜力无穷
2022 AACR会议上,齐鲁制药公布了四代EGFR抑制剂QLH11811的临床前数据。从数据来看,QLH11811酶学活性极具竞争力。QLH11811不仅逆转了奥希替尼耐药的C797S突变,对于常见的ex19del、L858R及T790M也能显示抑制活性。从临床前的肿瘤模型来看,QLH11811确实在多个肿瘤异种移植模型中到降低了肿瘤生长。此外,红云生物也在AACR会议上,公布了获得临床许可的四代EGFR抑制剂H002临床前数据。H002的临床前数据同样优秀,也是涵盖了多种耐药突变的组合形式,并兼具一线和后线用药潜力。同时,H002也是全球少数具备透过血脑屏障能力的四代EGFR产品,临床优势和市场前景不容小觑。热门靶点——MET
近年来,MET抑制剂的研究层出不穷,其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib是目前研究数据相对较多的3个药物。客观缓解率60.9%!MET+肺癌患者将迎来疗效持久新疗法
MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率为1%~3%,在肺肉瘤样癌(PSC)中的突变率却高达31.8%。MET 14外显子跳跃突变NSCLC对铂类为基础的化疗耐药率较高,因此患者预后也较差。谷美替尼(SCC244)是一种国研高选择性MET抑制剂,在携带 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者中表现出持久疗效。在2022年AACR大会上公布的1/2 期 代号为GLORY试验的最新数据再传捷报。这项实验中共筛选了163例患者,其中73例MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌参加了试验并接受了谷美替尼治疗。几乎所有患者都来自中国(90.4%),一小部分来自日本(9.6%)。值得一提的是,87.7%的患者都是局部晚期非小细胞肺癌,还有13.7%存在脑转移。结果显示
接受谷美替尼治疗的患者的客观缓解率高达60.9%,总体来看疾病控制率达到82.6%!无论是初治还是经治人群均高度有效。此次研究证明了SCC244的高效和持久性,还观察到了对脑转移的初步疗效,可谓是未来可期。小编有话说
对于不同基因突变或不同类型的肺癌,都有不同的规范化的治疗方案。如果早期治疗,可以达到很好的疗效。对于晚期的患者,也同样应该接受规范化的正规治疗,这样不仅可以延长生命,而且还可以达到提高生活质量的目的。如果确诊为是恶性肿瘤后,一定要带上所有的检查结果,去肿瘤专科医院进行会诊,请肿瘤科专家给出适合自己的治疗方案,这样才不会耽误您的病情。最后祝愿每位患者都能够早日康复,重新拥抱健康!3. 1单抗还是PD?
近日国际肿瘤学知名期刊JAMA Oncology在线发表了一项由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队完成的荟萃分析,分析结果显示:
PD-1单抗相比PD-L1单抗疗效更好,而安全性两者则差异不大。
PD-1和PD-L1有啥差别?
通俗地讲PD-1是在T细胞(一种免疫细胞)上面的锁头,PD-L1是在肿瘤细胞上的钥匙,只要肿瘤细胞的钥匙PD-L1对上T细胞的锁头PD-1,那么T细胞就不会攻击肿瘤细胞。
而PD-1单抗和PD-L1单抗的作用就是分别堵住锁头和钥匙,让T细胞的PD-1无法和肿瘤细胞的PD-L1结合,这样T细胞就会攻击肿瘤细胞。
PD-1单抗和PD-L1单抗,一个堵锁头,一个堵钥匙,理论上好像差异不大,但实际上呢?
(图一PD-1单抗和PD-L1单抗的作用)
在肺癌免疫治疗领域,KEYNOTE-407(K药,PD-1单抗)及CheckMate-227(O药, PD-1单抗)研究中,PD-1抗体在一线联合治疗中相比含铂双药化疗取得了总生存期的显著获益;
而在对应的PD-L1单抗研究中,IMpower131(阿替利珠单抗,PD-L1单抗)及NEPTUNE(度伐利尤单抗,PD-L1抗体)均未获得显著的总生存期获益。
有趣的是,百时美施贵宝是早期同时开发PD-1单抗(O药)及PD-L1单抗的制药公司,二者的大型Ⅰ期临床研究结果2012年同时发表于《新英格兰医学杂志》,PD-1抗体相比PD-L1抗体展现出更高的肿瘤客观缓解率(20%~25% vs 6%~17%),而O药后续也顺利进入临床开发通道。
上述结果提示,PD-1单抗与PD-L1单抗可能存在疗效差异。
但现实是没有头对头研究比较PD-1单抗和PD-L1单抗的疗效差异。
头对头研究比较是指两种(或多种)因素的比较是在同一个实验设计内、同时进行的平行对照实验,而不是历史对照或不同研究者实验的结论。
就像比较两个短跑运动员百米跑谁快,最有说服力的结果就是两人(或更多人)在不同的赛道上,听着同一个发令枪起跑,看谁最先到达终点。
正是由于这种直接的比较很有说服力,多数制药企业没有十足把握是不会在同代药物之间进行头对头研究的,免得搬起石头砸自己的脚。
首创镜像法则,巧妙比较不同研究
由于缺乏PD-1单抗和PD-L1单抗的头对头比较研究,那就只能将不同研究汇总进行荟萃分析了。
但肿瘤临床研究设计较为复杂,不同的瘤种、治疗方案、治疗线数等都会造成研究间的异质性,降低可比性,最后影响结论的可靠性。
基于以上原因,王洁教授团队首次提出了“镜像法则”,通过匹配PD-1单抗及PD-L1单抗相关随机对照研究间的瘤种、治疗线数、治疗方案、对照组设计及生物标记物(PD-L1表达)状态,从而进行配对比较,以期最大限度地降低潜在偏倚。
研究最终纳入19项随机对照研究,包含11379例患者。按照“镜像法则”,19项研究共构成7个镜像配对组,分组进行比较。
(图二 镜像配对组,可见非小细胞肺癌(NSCLC)占了4组)
K药疗效更显著
在纳入分析的实体瘤中,PD-1单抗相比PD-L1单抗,总生存期获益更佳(HR=0.75;95% CI,0.65~0.86;P<0.001),并且无论是在单药治疗(HR=0.78;95% CI,0.63~0.95;P=0.01)还是联合治疗中(HR=0.68;95% CI,0.55~0.83;P<0.001),均系PD-1单抗获益更佳,且在联合治疗中PD-1单抗优势更为显著。
这里的HR代表相对风险,HR数值越小,代表相对风险越小,获益越大。
在非小细胞肺癌亚组中,PD-1单抗相比PD-L1单抗,总生存期获益同样更佳(HR, 0.77; 95% CI, 0.65-0.92; P < 0.001),即PD-1单抗治疗相比PD-L1单抗治疗死亡风险降低了23%。
同样在联合治疗中PD-1单抗相比PD-L1单抗总生存期获益更大。具体到药物来说,K药相比O药对PD-L1单抗的优势更显著。
(图三)
单药(Monotherapy)和联合治疗(Combination therapy)中PD-1单抗和PD-L1单抗的总生存期获益比较,其中CheckMate系列研究代表O药,KEYNOTE系列研究代表K药,可见K药相比O药对PD-L1单抗的优势更大。
(图四)
非小细胞肺癌中PD-1单抗和PD-L1单抗总生存期获益比较,其中CheckMate系列研究代表O药,KEYNOTE系列研究代表K药,可见K药相比O药对PD-L1单抗的优势更大,PD-1单抗能赢全靠K药。
安全性方面, PD-1单抗相比PD-L1单抗,无论是总体不良反应发生率(3~5级: RR=1.04;95% CI,0.78~1.39;P=0.78)、免疫相关不良反应发生率(3~5级: RR=0.88; 95% CI, 0.46~1.68;P=0.69)、不良反应致停药率(RR, 1.20; 95% CI, 0.95-1.52; P = 0.13)、不良反应致死率(RR, 1.01; 95% CI, 0.53-1.93; P = 0.98)以及免疫相关不良反应致死率(RR, 1.38; 95% CI, 0.11-16.89; P = 0.80)均无统计学差异。
(图五 安全性比较汇总)
为啥PD-1单抗强一些?
18年发表在《自然》杂志的一项细胞研究可能可以解释为啥PD-1单抗会比PD-L1单抗疗效强一些。
宾夕法尼亚大学医学院的郭巍教授与徐小威教授研究团队的这项研究发现恶性黑色素瘤的外泌体也会表达PD-L1。外泌体是细胞分泌的微小的脂质包裹的囊泡,直径小于红细胞的百分之一,可以随着血液循环全身。
这些表达PD-L1的外泌体随着血液循环全身,外泌体PD-L1可直接与T细胞表面的PD-1结合并抑制T细胞功能,所以这些表达PD-L1的外泌体就好像肿瘤细胞施放的无人机一样远程抑制T细胞。
这些外泌体PD-L1既然能与T细胞的PD-1结合,自然也能与PD-L1单抗结合,所以如果患者血液中充斥着外泌体PD-L1时,PD-L1单抗可能还没接近肿瘤细胞就被外泌体PD-L1中和掉了。
然而,PD-1单抗就没这个问题,因为它是与T细胞上的PD-1结合的,外泌体PD-L1无法中和PD-1单抗,而且PD-1单抗还能保护T细胞免受外泌体PD-L1抑制。
总的来说,王洁教授团队的研究结果为PD-1单抗及PD-L1单抗的临床治疗决策提供了初步线索,但仍需要头对头的随机临床研究提供更坚实的证据。
4. 非小细胞肺癌联合治疗的时代来了吗?
非小细胞肺癌是相对于小细胞肺癌而划分的,非小细胞肺癌包括很多种病理类型,而最常见的就是腺癌。腺癌发病率和患病人数远远超过了鳞癌。更值得庆幸的是,亚裔肺腺癌病人EGFR突变率很高,为靶向药的广泛使用提供有利条件。
目前已知的针对EGFR的靶向药一共有三代,共6种。由于三代靶向药奥西替尼具有疗效佳,副作用少的优势,2018年04月美国FDA批准奥希替尼用于EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。2019年8月31日,我国药品监督管理局批准奥希替尼用于EGFR基因突变型晚期非小细胞肺癌的一线治疗。
除了奥西替尼,今年又有一个新疗法进入我们的视野。2020年ASCO大会上,美国FDA批准:雷莫芦单抗联合厄洛替尼作为携带EGFR19外显子缺失或外显子21突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。
雷莫芦单抗是什么?
雷莫芦单抗是特异性阻断血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)及下游血管生成相关通路的人源化单克隆抗体,是一种抗血管生成靶向药物。雷莫卢单抗通过抑制新生血管,退化现有血管以及抗血管通透性,在短时间内,使肿瘤微环境重新获得平衡,帮助其它联合使用的治疗药物更好的作用于肿瘤。早在2014和2015年,雷莫卢单抗就被FDA获批用于:胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌。2019年被FDA批准用于肝癌。
能被纳入一线治疗,说明雷莫芦单抗联合厄洛替尼疗效超过以往的药物。可以说,这又是针对EGFR敏感基因突变的非小细胞肺癌的重大突破。实际上也是我们常说的靶靶联合,针对靶点EGFR和针对靶点VEGF2的药物的联合。
该疗法能够获批是基于全球III期临床研究RELAY试验,这是一项在13个国家/地区的100家医疗中心进行的全球性双盲III期临床试验。符合条件的患者具有如下特征:年龄为18岁或以上(日本和台湾为20岁或以上),IV期NSCLC,EGFR外显子19缺失(ex19del)或外显子21替代(L858R)突变。ECOG评分状态为0或1,没有中枢神经系统转移。449例符合条件入组。
结果显示,雷莫芦单抗联合厄洛替尼组中位无进展生存期为19.4个月,超过了奥西替尼一线治疗的18.9个月,而安慰剂联合厄洛替尼组为12.4个月。雷莫芦单抗+厄洛替尼组显着降低了疾病进展或死亡的危险。
RELAY研究证实,VEGFR2和EGFR通路的双重阻断是一种可行的一线治疗策略。值得一提的是,雷莫芦单抗目前在国内没有上市,外购价格昂贵。与之类似的临床试验,贝伐珠单抗联合厄洛替尼仍在进行中,前期研究也显示出较好的疗效,期待后续研究成果。毕竟目前雷莫芦单抗只能遥望,而贝伐珠单抗可及而且价格便宜。
5. 恒瑞医药旗下品牌?
恒瑞医药旗下公司苏州盛迪亚6月拿到批文,百奥泰、贝达生物、东曜药业、复宏汉霖等企业的贝伐珠单抗生物类似药也集中获批。
贝伐珠单抗在中国的市场规模将于2023年增至64亿元,2030年将增至99亿元,市场前景极为广阔。
6. 不耐药肺癌靶向药什么时候会上市?
迄今为止,还没有一种肺癌靶向药物在所有人群中不出现耐药,耐药以后只能重新检测敏感基因靶点,换用其他的靶向药物,有点像游戏里打怪兽,要不停的换装备,不然就可能被怪兽杀死。
肺癌靶向药为什么会耐药?以表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为例,第一代药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,无论近期疗效如何,最终患者都不可避免的产生耐药及病情进展。部分肺癌病人出现EGFR突变,突变的EGFR对于ATP亲和力更高,这会引起信号传导异常,导致细胞的异常增殖最终形成肿瘤。EGFR-TKI则通过阻断其与ATP的结合,抑制信号的传导,从根源上阻止了肿瘤的发生发展。然而,狡猾的肿瘤细胞能通过进一步的基因突变使药物失效,或者利用激活旁路信号等方式绕开EGFR-TKI的作用。当耐药的细胞不断累积,就会导致治疗失败及肿瘤进展。这种获得性耐药,约2/3是由T790M突变导致的。T790位于EGFR-TKI与EGFR结合的部位上,由于这一部位的蛋白变异,导致结合部位的空间结构发生了改变,对于ATP的亲和力也明显增强。这样一来,第一代EGFR-TKI无法与T790M突变的EGFR结合,导致了肿瘤细胞的耐药。于是就出现了第三代针对EGFR的靶向药奥西替尼,又称9291,奥希替尼去掉了一代药物头部的基团,以便更好的适应T790m突变后的形状,另外,奥希替尼与EGFR之间结合的方式改为不可逆结合,能牢牢锁定EGFR,从而达到抗肿瘤的作用。但是,狡猾的肿瘤细胞会再次出现基因突变,引起奥西替尼耐药,这个耐药时间长短因人而异,一般在一年左右。肺癌的耐药机制目前还没有完全弄清楚,还有很多需要解决的问题。
靶向药物耐药后怎么办?靶向药物耐药后,新的靶向药物还在研究当中,很多人吃了9291耐药以后感觉就到了天花板,无药可用怎么办,其实可以改变一下治疗模式,如果身体素质还可以,可以尝试化疗,毕竟肺腺癌化疗方案和化疗药物还是比较多的。也可以重新取活检进行基因检测寻找新的靶点,部分病人第二次检测结果和第一次会有差别,还有一些病人重新口服一代的靶向药仍有效果。除此之外,抗血管生成药物比如贝伐单抗、雷莫芦单抗和恩度也可以试用,但一般与化疗联用。多靶点国产抗血管生成药安罗替尼、阿帕替尼在部分病人中也有一定的疗效。免疫治疗药物(O药、K药)已在国内上市,对于耐药后的非小细胞肺癌患者是个利好消息,对于在化疗、靶向治疗失败的肺鳞癌、肺腺癌患者都可以使用免疫治疗药物。
7. 贝伐珠单抗在梁平职工医保能报多少?
贝伐珠单抗能报销,其被纳入国家乙类医保,而且价格也由原来的5000元左右下降到2000元左右,再通过医保报销的话,患者需要支付的费用也比较少
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1. 可伐利单抗,肺腺癌靶向药物价格是多少?
肺腺癌靶向药物价格是多少
肺腺癌靶向药物因每盒药物所含药物剂量不同,价格从几百到几千到不等,有些甚至上万。靶向药种类包括EGFR靶点药物吉非替尼、厄洛替尼、盐酸埃克替尼、奥希替尼和阿法替尼等;ALK靶点药物克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼等;VEGFR2靶点药物雷莫芦单抗;VEGF靶点药物有贝伐珠单抗;还有其他靶点药物,比如曲美替尼、达拉非尼、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗等。这些药物有进口药和国产药的区别,研发生产厂家不同,药品定价也就不同,如果是新药价格会稍贵一些。部分药物,比如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼、克唑替尼、色瑞替尼和阿来替尼等已被纳入国家医保目录,药品价格相对较低,患者还可以进行报销,减轻一部分经济负担。不同分期类型的肺腺癌患者应遵医嘱用药。
本内容由中日友好医院 药剂科 副主任药师 张镭审核
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2. 肺癌治疗靶向药物有哪些?
迄今为止,现代医学都尚未攻克“众病之王”——癌症,人类在对癌细胞发起前三波(外科手术、放疗、化疗)进攻后,意识到杀死癌细胞的同时也杀伤了正常的细胞,开始不断找寻新的治疗方法。那么,如何才能精准打击癌细胞,把对正常细胞的伤害降到最低呢?
人类的第四波进攻“靶向治疗”便应运而生。靶向治疗的药物是根据靶点来设计的,像钥匙和锁一样,一把钥匙开一把锁,这就是靶向治疗。不同于放化疗,靶向治疗属于精准治疗,有靶点就可用相应的靶向药物,疗效比较可靠,有效率高,起效较快,通常一两周就能看到效果。如果把化疗那种“杀敌一千自损八百”的方式比作“地毯式轰炸”,那么靶向治疗就是精确制导的“远程导弹”!图源摄图网
2005年,是靶向药进入中国的元年,自从易瑞沙(吉非替尼)进入中国市场后,十多年来,中国晚期肺癌患者中位生存期显著增长2.4倍,从此前的14.1个月延长到33.5个月,5年生存率从8%增长到18%,也是两倍之多。更大的进步在于,靶向药物的副作用远远小于化疗,疗效则远胜化疗,提升患者生存期限的同时,生活质量也能得以维持。通俗来说,化疗是低效高毒,靶向药物则是高效低毒。近期,癌症靶向治疗进展非常迅速,无论国内外,均有不少高效的靶向药纷纷获批上市或投入使用。就在2022年刚刚结束不久的美国肿瘤研究协会(AACR)年会上,众多备受癌友们关注的靶向药如雨后春笋般不断涌现,让无数癌友重新点燃生的希望。那么,今天无癌家园的小编就盘点下热门靶向药的最新临床研究。“钻石”靶点——NTRK
NTRK之所以被称为“钻石”基因,首先是因为它非常罕见,在中国常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌中,只有1%~5%的患者存在这种突变,而一些罕见的癌症,比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌,存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次,针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著,接受治疗的患者通常都能快速起效,很多晚期患者在使用NTRK抑制剂后得到了重生,像钻石一样罕见又珍贵。国产新一代“不限癌种”靶向药ICP-723势头强劲
2022年4月11日,诺诚健华公布了ICP-723的临床前数据。研究结果显示, ICP-723可有效抑制TRKA、TRKB和TRKC的激酶活性(IC50值小于1 nM) 。ICP-723不仅在TRK驱动的肿瘤中显示出强大的体外疗效,还克服了第一代TRK抑制剂治疗后经常出现的抗性突变,如TRKA G595R和TRKC G623R/E。体内药效研究进一步证明了ICP-723在动物模型中的强大抗肿瘤作用。在1 mg/kg剂量下,ICP-723对KM12肿瘤模型的抑瘤率(TGI)为89.5%。ICP-723具有较高的口服生物利用度,药代动力学参数总体良好。ICP-723是我国自主研发的新一代NTRK抑制剂,可以治疗携带NTRK融合基因的晚期或转移性实体瘤,包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等,以及对第一代NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼耐药的患者。2021年8 月31日InnoCare Pharma公司宣布其第二代泛 TRK 抑制剂 ICP-723 获得美国食品药品监督管理局(FDA)的研究性新药批准在美国开始 I 期临床试验。在2022年诺诚健华发布的主要财务业绩报告中也对ICP-723的疗效进行了公布。截至 2022 年 2 月11日,在 I 期剂量递增试验中,共有 17 例患者接受了 ICP-723 的治疗,剂量为 1~8 mg,每天一次。安全性良好,没有观察到 剂量限制毒性(DLT)。17例患者中,5例患者确认为NTRK基因融合阳性,客观缓解率(ORR)为80%,其中部分缓解4例,疾病控制率(DCR)为100%。在4毫克及以上剂量组中,客观缓解率为100%。作为一种新型小分子第二代泛TRK抑制剂,ICP-723具有强活性和高选择性,有望克服对第一代TRK抑制剂的耐药性,更好地造福患者。重磅!横扫21类癌种的“传奇”抗癌药拉罗替尼在中国上市!
作为全球首个不分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药,拉罗替尼于2018年11月26日被FDA批准上市,用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的实体瘤治疗。就在4月13日,我国的癌友们苦等了3年多的“传奇”抗癌药拉罗替尼(larotrectinib,硫酸拉罗替尼,商品名:Vitrakvi)终于获得中国国家药监局(NMPA)的批准上市,用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。这表明,中国癌友们迎来了全球首款专为NTRK基因融合癌症患者设计的口服TRK抑制剂。截图源于NMPA官网
据无癌家园之前的报道显示,这款“治愈系”抗癌药在2021年5月20日就已在国内递交上市申请并获受理,时隔近1年,这款抗癌药终于与国内的癌症患者见面,真的是可喜可贺!截止到目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中,包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等,成人和儿童患者都可以使用。“钉子户”靶点——KRAS
KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一,大约30%的肿瘤都存在KRAS突变,包括90%的胰腺癌,30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而,KRAS靶向药却寥寥无几,KRAS一度成为无药可用的最难突变。32.5%的患者生存超过两年!Sotorasib改写KRAS肺癌患者命运!
Lumakras (sotorasib,AMG510)在2013年被研发成功,成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。又在2021年5月28日被FDA批准用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药,也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑!在2022年AACR年会上,研究者报告了Sotorasib治疗KRAS G12C突变患者的最新长期随访数据,验证了Sotorasib对于患者的长期益处。最新更新的数据截至2022年2月22日,中位随访时间为24.9个月。结果显示,患者的2年生存率达到了32.5%,全面超过了既往的治疗方案!根据1/2期代号为CodeBreaK 100试验的数据更新,共有174例KRAS+非小细胞肺癌患者入组,值得一提的是,这些患者大部分已经接受了平均两种治疗方案,包括PD-1/L1和化疗。结果显示1. 40.7%的患者对sotorasib有部分或完全反应,疾病控制率为84%,中位反应持续时间为12.3个月。2. 中位无进展生存期和总生存期分别为 6.3 个月和 12.5 个月。3. 治疗一年后总生存率为50.8%,两年后总生存率为32.5%。值得注意的是,两年总生存率接近 33%,与历史对照治疗相比非常有利。比如使用化疗药物多西他赛联合或不联合抗 ramucirumab 作为二线治疗的非鳞状 NSCLC 患者的两年总生存率预计在仅为15%~22%。Sotorasib长期耐受性良好,不良事件轻微且可控,没有出现新的安全性事件。在不同PD-L1表达水平均能观察到患者的长期获益。不论是否存在STK11共存突变,也能观察到长期获益。疾病控制率85.7%,国产靶向药D-1553首次亮相AACR!
D-1553是由益方生物自主开发的一款新型,高效且口服的KRAS G12C抑制剂。近日,在2022年美国肿瘤研究协会(AACR)年会上,益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据,这使得D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中 ,D-1553在22例患者中耐受性良好,没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中,观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率,达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者,针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的研究分析中包括了59例患者,其中52例为可评估患者,肿瘤客观缓解率达到40.4%,疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者,大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。数据显示,在PR2D(600mg/BID,BID为一日两次)剂量下,D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%,疾病控制率为84.4%。安全性方面,D-1553耐受性良好,未达到剂量限制性毒性。据悉,D-1553已于2020年10月获得美国FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验,目前进展顺利。并于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准开展 I/II 期临床试验。热门靶点——ROS1
ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因,与间变性淋巴瘤激酶(ALK)结构相似。ROS1与EGFR、ALK一样都是非小细胞肺癌(NSCLC)明确的驱动基因,融合(重排)是ROS1基因的主要变异类型。在肺癌中占比较多的非小细胞肺癌中,ROS1融合发生概率约为1%~2%;且相较于其他非小细胞肺癌患者,ROS1 融合阳性患者往往是更年轻、且从不吸烟或仅有轻度吸烟史的肺腺癌患者。此外,ROS1融合具有排他性,通常不与其他驱动基因同时存在。在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,一款横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点的靶向新药Repotrectinib(瑞波替尼,TPX-0005)的数据惊艳四座。Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药,对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用,能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变,杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。ROS1阳性肺癌患者福音!客观缓解率达79%,瑞波替尼再战告捷!
在2022年4月12日,Turning Point Therapeutics公布了repotrectinib治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的注册性临床试验TRIDENT-1的最新结果。该研究涵盖所有四种ROS1阳性晚期非小细胞肺癌队列。在71例酪氨酸激酶抑制剂(TKI)初治的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中,完全缓解4例,部分缓解52例,确认完全缓解率(cORR)为79%。瑞波替尼在TKI初治ROS1阳性NSCLC患者中的疗效结果
与其他ROS1抑制剂的靶向一线的确认客观缓解率(cORR)比较:克唑替尼66%、恩曲替尼74%,Repotrectinib以79%遥遥领先。在中位随访时间10.2个月时,Repotrectinib估计12个月时的持续缓解率为85%。在中位随访时间10.8个月时,Repotrectinib估计12个月时的无进展生存率为82%。在接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者群体中,17位患者携带ROS1 G2032R耐药性突变,其确认的客观缓解率为59%(10/17),包括1例完全缓解和9名例部分缓解患者。安全性方面,从380例患者中积累的安全性和耐受性特征与此前研究一致。此次公布的TRIDENT-1的1期和2期部分汇总结果感到非常鼓舞,业内专家认为repotrectinib是ROS1阳性晚期NSCLC患者的潜在同类最优候选药物。热门靶点——EGFR
EGFR(ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中,大约有 15% 的白种人和 30%~50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者,比例高达50%~60%,常见的突变位点是外显子19和21,占90%,称为经典型突变,其余10%为外显子18和20的突变。目前,EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,然而这款药物耐药也是很多患者面临的新的生存考验。因为截止目前为止,FDA 没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗,疗效并不乐观,全球的目光都聚焦在第四代EGFR抑制剂上。打破奥希替尼耐药困境,第四代EGFR靶向药BLU-945曙光初现
今年的AACR大会上,第四代 EGFR靶向药BLU-945最早开展的SYMPHONY研究结果公布,结果显示在奥希替尼耐药的人群中体现出振奋人心的疗效。截至2022 年3月9日,33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的(范围:25~400 mg QD)BLU-945治疗。值得一提的是,大多数患者(79%)之前接受过至少三线系统治疗,高达97%的患者都接受了奥希替尼的治疗,可以说是临床上没有更好靶向治疗选择的晚期患者。结果显示:1.安全耐受性良好。2.抗肿瘤活性强,肿瘤明显缩小。在经过大量预处理的患者中,较高剂量的 BLU-945 抗肿瘤活性更强。在接受 200-400 mg QD 治疗的患者中观察到肿瘤缩小。(1位接受 400 mg QD治疗的患者中出现未经证实的 PR 1 。这位患者携带外显子 19 缺失、T790M 和 C797S 突变,之前接受了铂类化疗、厄洛替尼和奥希替尼治疗后耐药,接受BLU-945后响应良好)。3.肿瘤突变T790M和C797S含量明显降低。所有患者在基线及每个治疗周期进行ctDNA检测。让研究人员感到惊喜的是,BLU-945治疗后14天ctDNA检测结果显示, 83%(10/12)的患者外周血样中T790M突变丰度下降;81%(9/11)的患者C797S突变丰度下降。所有接受400mg QD的患者,T790M和C797S ctDNA均有下降,包括3例达到清除的标准(已检测不到)。相比其他在研的第四代EGFR-TKI,BLU-945是目前进度最快的四代EGFR-TKI之一,其克服耐药的临床前数据显示出高效的抗肿瘤活性。让我们期待BLU-945能尽快公布更多的积极临床数据,尽快上市。四代EGFR抑制剂QLH11811、H002公布临床前数据,潜力无穷
2022 AACR会议上,齐鲁制药公布了四代EGFR抑制剂QLH11811的临床前数据。从数据来看,QLH11811酶学活性极具竞争力。QLH11811不仅逆转了奥希替尼耐药的C797S突变,对于常见的ex19del、L858R及T790M也能显示抑制活性。从临床前的肿瘤模型来看,QLH11811确实在多个肿瘤异种移植模型中到降低了肿瘤生长。此外,红云生物也在AACR会议上,公布了获得临床许可的四代EGFR抑制剂H002临床前数据。H002的临床前数据同样优秀,也是涵盖了多种耐药突变的组合形式,并兼具一线和后线用药潜力。同时,H002也是全球少数具备透过血脑屏障能力的四代EGFR产品,临床优势和市场前景不容小觑。热门靶点——MET
近年来,MET抑制剂的研究层出不穷,其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib是目前研究数据相对较多的3个药物。客观缓解率60.9%!MET+肺癌患者将迎来疗效持久新疗法
MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率为1%~3%,在肺肉瘤样癌(PSC)中的突变率却高达31.8%。MET 14外显子跳跃突变NSCLC对铂类为基础的化疗耐药率较高,因此患者预后也较差。谷美替尼(SCC244)是一种国研高选择性MET抑制剂,在携带 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者中表现出持久疗效。在2022年AACR大会上公布的1/2 期 代号为GLORY试验的最新数据再传捷报。这项实验中共筛选了163例患者,其中73例MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌参加了试验并接受了谷美替尼治疗。几乎所有患者都来自中国(90.4%),一小部分来自日本(9.6%)。值得一提的是,87.7%的患者都是局部晚期非小细胞肺癌,还有13.7%存在脑转移。结果显示
接受谷美替尼治疗的患者的客观缓解率高达60.9%,总体来看疾病控制率达到82.6%!无论是初治还是经治人群均高度有效。此次研究证明了SCC244的高效和持久性,还观察到了对脑转移的初步疗效,可谓是未来可期。小编有话说
对于不同基因突变或不同类型的肺癌,都有不同的规范化的治疗方案。如果早期治疗,可以达到很好的疗效。对于晚期的患者,也同样应该接受规范化的正规治疗,这样不仅可以延长生命,而且还可以达到提高生活质量的目的。如果确诊为是恶性肿瘤后,一定要带上所有的检查结果,去肿瘤专科医院进行会诊,请肿瘤科专家给出适合自己的治疗方案,这样才不会耽误您的病情。最后祝愿每位患者都能够早日康复,重新拥抱健康!3. 1单抗还是PD?
近日国际肿瘤学知名期刊JAMA Oncology在线发表了一项由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队完成的荟萃分析,分析结果显示:
PD-1单抗相比PD-L1单抗疗效更好,而安全性两者则差异不大。
PD-1和PD-L1有啥差别?
通俗地讲PD-1是在T细胞(一种免疫细胞)上面的锁头,PD-L1是在肿瘤细胞上的钥匙,只要肿瘤细胞的钥匙PD-L1对上T细胞的锁头PD-1,那么T细胞就不会攻击肿瘤细胞。
而PD-1单抗和PD-L1单抗的作用就是分别堵住锁头和钥匙,让T细胞的PD-1无法和肿瘤细胞的PD-L1结合,这样T细胞就会攻击肿瘤细胞。
PD-1单抗和PD-L1单抗,一个堵锁头,一个堵钥匙,理论上好像差异不大,但实际上呢?
(图一PD-1单抗和PD-L1单抗的作用)
在肺癌免疫治疗领域,KEYNOTE-407(K药,PD-1单抗)及CheckMate-227(O药, PD-1单抗)研究中,PD-1抗体在一线联合治疗中相比含铂双药化疗取得了总生存期的显著获益;
而在对应的PD-L1单抗研究中,IMpower131(阿替利珠单抗,PD-L1单抗)及NEPTUNE(度伐利尤单抗,PD-L1抗体)均未获得显著的总生存期获益。
有趣的是,百时美施贵宝是早期同时开发PD-1单抗(O药)及PD-L1单抗的制药公司,二者的大型Ⅰ期临床研究结果2012年同时发表于《新英格兰医学杂志》,PD-1抗体相比PD-L1抗体展现出更高的肿瘤客观缓解率(20%~25% vs 6%~17%),而O药后续也顺利进入临床开发通道。
上述结果提示,PD-1单抗与PD-L1单抗可能存在疗效差异。
但现实是没有头对头研究比较PD-1单抗和PD-L1单抗的疗效差异。
头对头研究比较是指两种(或多种)因素的比较是在同一个实验设计内、同时进行的平行对照实验,而不是历史对照或不同研究者实验的结论。
就像比较两个短跑运动员百米跑谁快,最有说服力的结果就是两人(或更多人)在不同的赛道上,听着同一个发令枪起跑,看谁最先到达终点。
正是由于这种直接的比较很有说服力,多数制药企业没有十足把握是不会在同代药物之间进行头对头研究的,免得搬起石头砸自己的脚。
首创镜像法则,巧妙比较不同研究
由于缺乏PD-1单抗和PD-L1单抗的头对头比较研究,那就只能将不同研究汇总进行荟萃分析了。
但肿瘤临床研究设计较为复杂,不同的瘤种、治疗方案、治疗线数等都会造成研究间的异质性,降低可比性,最后影响结论的可靠性。
基于以上原因,王洁教授团队首次提出了“镜像法则”,通过匹配PD-1单抗及PD-L1单抗相关随机对照研究间的瘤种、治疗线数、治疗方案、对照组设计及生物标记物(PD-L1表达)状态,从而进行配对比较,以期最大限度地降低潜在偏倚。
研究最终纳入19项随机对照研究,包含11379例患者。按照“镜像法则”,19项研究共构成7个镜像配对组,分组进行比较。
(图二 镜像配对组,可见非小细胞肺癌(NSCLC)占了4组)
K药疗效更显著
在纳入分析的实体瘤中,PD-1单抗相比PD-L1单抗,总生存期获益更佳(HR=0.75;95% CI,0.65~0.86;P<0.001),并且无论是在单药治疗(HR=0.78;95% CI,0.63~0.95;P=0.01)还是联合治疗中(HR=0.68;95% CI,0.55~0.83;P<0.001),均系PD-1单抗获益更佳,且在联合治疗中PD-1单抗优势更为显著。
这里的HR代表相对风险,HR数值越小,代表相对风险越小,获益越大。
在非小细胞肺癌亚组中,PD-1单抗相比PD-L1单抗,总生存期获益同样更佳(HR, 0.77; 95% CI, 0.65-0.92; P < 0.001),即PD-1单抗治疗相比PD-L1单抗治疗死亡风险降低了23%。
同样在联合治疗中PD-1单抗相比PD-L1单抗总生存期获益更大。具体到药物来说,K药相比O药对PD-L1单抗的优势更显著。
(图三)
单药(Monotherapy)和联合治疗(Combination therapy)中PD-1单抗和PD-L1单抗的总生存期获益比较,其中CheckMate系列研究代表O药,KEYNOTE系列研究代表K药,可见K药相比O药对PD-L1单抗的优势更大。
(图四)
非小细胞肺癌中PD-1单抗和PD-L1单抗总生存期获益比较,其中CheckMate系列研究代表O药,KEYNOTE系列研究代表K药,可见K药相比O药对PD-L1单抗的优势更大,PD-1单抗能赢全靠K药。
安全性方面, PD-1单抗相比PD-L1单抗,无论是总体不良反应发生率(3~5级: RR=1.04;95% CI,0.78~1.39;P=0.78)、免疫相关不良反应发生率(3~5级: RR=0.88; 95% CI, 0.46~1.68;P=0.69)、不良反应致停药率(RR, 1.20; 95% CI, 0.95-1.52; P = 0.13)、不良反应致死率(RR, 1.01; 95% CI, 0.53-1.93; P = 0.98)以及免疫相关不良反应致死率(RR, 1.38; 95% CI, 0.11-16.89; P = 0.80)均无统计学差异。
(图五 安全性比较汇总)
为啥PD-1单抗强一些?
18年发表在《自然》杂志的一项细胞研究可能可以解释为啥PD-1单抗会比PD-L1单抗疗效强一些。
宾夕法尼亚大学医学院的郭巍教授与徐小威教授研究团队的这项研究发现恶性黑色素瘤的外泌体也会表达PD-L1。外泌体是细胞分泌的微小的脂质包裹的囊泡,直径小于红细胞的百分之一,可以随着血液循环全身。
这些表达PD-L1的外泌体随着血液循环全身,外泌体PD-L1可直接与T细胞表面的PD-1结合并抑制T细胞功能,所以这些表达PD-L1的外泌体就好像肿瘤细胞施放的无人机一样远程抑制T细胞。
这些外泌体PD-L1既然能与T细胞的PD-1结合,自然也能与PD-L1单抗结合,所以如果患者血液中充斥着外泌体PD-L1时,PD-L1单抗可能还没接近肿瘤细胞就被外泌体PD-L1中和掉了。
然而,PD-1单抗就没这个问题,因为它是与T细胞上的PD-1结合的,外泌体PD-L1无法中和PD-1单抗,而且PD-1单抗还能保护T细胞免受外泌体PD-L1抑制。
总的来说,王洁教授团队的研究结果为PD-1单抗及PD-L1单抗的临床治疗决策提供了初步线索,但仍需要头对头的随机临床研究提供更坚实的证据。
4. 非小细胞肺癌联合治疗的时代来了吗?
非小细胞肺癌是相对于小细胞肺癌而划分的,非小细胞肺癌包括很多种病理类型,而最常见的就是腺癌。腺癌发病率和患病人数远远超过了鳞癌。更值得庆幸的是,亚裔肺腺癌病人EGFR突变率很高,为靶向药的广泛使用提供有利条件。
目前已知的针对EGFR的靶向药一共有三代,共6种。由于三代靶向药奥西替尼具有疗效佳,副作用少的优势,2018年04月美国FDA批准奥希替尼用于EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。2019年8月31日,我国药品监督管理局批准奥希替尼用于EGFR基因突变型晚期非小细胞肺癌的一线治疗。
除了奥西替尼,今年又有一个新疗法进入我们的视野。2020年ASCO大会上,美国FDA批准:雷莫芦单抗联合厄洛替尼作为携带EGFR19外显子缺失或外显子21突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。
雷莫芦单抗是什么?
雷莫芦单抗是特异性阻断血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)及下游血管生成相关通路的人源化单克隆抗体,是一种抗血管生成靶向药物。雷莫卢单抗通过抑制新生血管,退化现有血管以及抗血管通透性,在短时间内,使肿瘤微环境重新获得平衡,帮助其它联合使用的治疗药物更好的作用于肿瘤。早在2014和2015年,雷莫卢单抗就被FDA获批用于:胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌。2019年被FDA批准用于肝癌。
能被纳入一线治疗,说明雷莫芦单抗联合厄洛替尼疗效超过以往的药物。可以说,这又是针对EGFR敏感基因突变的非小细胞肺癌的重大突破。实际上也是我们常说的靶靶联合,针对靶点EGFR和针对靶点VEGF2的药物的联合。
该疗法能够获批是基于全球III期临床研究RELAY试验,这是一项在13个国家/地区的100家医疗中心进行的全球性双盲III期临床试验。符合条件的患者具有如下特征:年龄为18岁或以上(日本和台湾为20岁或以上),IV期NSCLC,EGFR外显子19缺失(ex19del)或外显子21替代(L858R)突变。ECOG评分状态为0或1,没有中枢神经系统转移。449例符合条件入组。
结果显示,雷莫芦单抗联合厄洛替尼组中位无进展生存期为19.4个月,超过了奥西替尼一线治疗的18.9个月,而安慰剂联合厄洛替尼组为12.4个月。雷莫芦单抗+厄洛替尼组显着降低了疾病进展或死亡的危险。
RELAY研究证实,VEGFR2和EGFR通路的双重阻断是一种可行的一线治疗策略。值得一提的是,雷莫芦单抗目前在国内没有上市,外购价格昂贵。与之类似的临床试验,贝伐珠单抗联合厄洛替尼仍在进行中,前期研究也显示出较好的疗效,期待后续研究成果。毕竟目前雷莫芦单抗只能遥望,而贝伐珠单抗可及而且价格便宜。
5. 恒瑞医药旗下品牌?
恒瑞医药旗下公司苏州盛迪亚6月拿到批文,百奥泰、贝达生物、东曜药业、复宏汉霖等企业的贝伐珠单抗生物类似药也集中获批。
贝伐珠单抗在中国的市场规模将于2023年增至64亿元,2030年将增至99亿元,市场前景极为广阔。
6. 不耐药肺癌靶向药什么时候会上市?
迄今为止,还没有一种肺癌靶向药物在所有人群中不出现耐药,耐药以后只能重新检测敏感基因靶点,换用其他的靶向药物,有点像游戏里打怪兽,要不停的换装备,不然就可能被怪兽杀死。
肺癌靶向药为什么会耐药?以表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为例,第一代药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,无论近期疗效如何,最终患者都不可避免的产生耐药及病情进展。部分肺癌病人出现EGFR突变,突变的EGFR对于ATP亲和力更高,这会引起信号传导异常,导致细胞的异常增殖最终形成肿瘤。EGFR-TKI则通过阻断其与ATP的结合,抑制信号的传导,从根源上阻止了肿瘤的发生发展。然而,狡猾的肿瘤细胞能通过进一步的基因突变使药物失效,或者利用激活旁路信号等方式绕开EGFR-TKI的作用。当耐药的细胞不断累积,就会导致治疗失败及肿瘤进展。这种获得性耐药,约2/3是由T790M突变导致的。T790位于EGFR-TKI与EGFR结合的部位上,由于这一部位的蛋白变异,导致结合部位的空间结构发生了改变,对于ATP的亲和力也明显增强。这样一来,第一代EGFR-TKI无法与T790M突变的EGFR结合,导致了肿瘤细胞的耐药。于是就出现了第三代针对EGFR的靶向药奥西替尼,又称9291,奥希替尼去掉了一代药物头部的基团,以便更好的适应T790m突变后的形状,另外,奥希替尼与EGFR之间结合的方式改为不可逆结合,能牢牢锁定EGFR,从而达到抗肿瘤的作用。但是,狡猾的肿瘤细胞会再次出现基因突变,引起奥西替尼耐药,这个耐药时间长短因人而异,一般在一年左右。肺癌的耐药机制目前还没有完全弄清楚,还有很多需要解决的问题。
靶向药物耐药后怎么办?靶向药物耐药后,新的靶向药物还在研究当中,很多人吃了9291耐药以后感觉就到了天花板,无药可用怎么办,其实可以改变一下治疗模式,如果身体素质还可以,可以尝试化疗,毕竟肺腺癌化疗方案和化疗药物还是比较多的。也可以重新取活检进行基因检测寻找新的靶点,部分病人第二次检测结果和第一次会有差别,还有一些病人重新口服一代的靶向药仍有效果。除此之外,抗血管生成药物比如贝伐单抗、雷莫芦单抗和恩度也可以试用,但一般与化疗联用。多靶点国产抗血管生成药安罗替尼、阿帕替尼在部分病人中也有一定的疗效。免疫治疗药物(O药、K药)已在国内上市,对于耐药后的非小细胞肺癌患者是个利好消息,对于在化疗、靶向治疗失败的肺鳞癌、肺腺癌患者都可以使用免疫治疗药物。
7. 贝伐珠单抗在梁平职工医保能报多少?
贝伐珠单抗能报销,其被纳入国家乙类医保,而且价格也由原来的5000元左右下降到2000元左右,再通过医保报销的话,患者需要支付的费用也比较少
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